Entrevista a Manuel Posada “Las Enfermedades Raras: Un reto para todos los agentes implicados con la salud”

En esta entrevista el Director del IIER, Manuel Posada, nos explica la evolución que ha tenido el Instituto, las áreas en las que centran su investigación y la dificultad para entender lo que es una Enfermedad Rara. Se abordan también las razones por las que se están acelerando los descubrimientos de nuevos tratamientos y cómo la cooperación internacional ha influido de manera positiva. Hablamos sobre el análisis coste efectividad de los medicamentos huérfanos y sobre el desconocimiento que se tiene sobre la inversión que se realiza en el global de una enfermedad rara. Continuamos la entrevista hablando sobre la importancia de la detección precoz de una enfermedad rara y cómo los Centros de Referencia son claves y necesarios para el sistema y personas afectadas.

El Dr. Manuel Posada cierra la entrevista con un mensaje de esperanza para los pacientes con alguna enfermedad rara. Ahora hay muchas personas tanto del ámbito de la gestión política, financiera, privada, organizaciones de pacientes e investigadores, preocupadas y con interés por dar soluciones y respuestas, y si hay recursos «habrá resultados».

Pharma Market: Como Director del IIER. ¿Cuáles son las principales líneas de investigación que están llevando a cabo, y en qué proyectos están centrando su actividad?

Manuel Posada: En estos dos últimos años, el Instituto de Investigación de Enfermedades Raras ha pasado por una fase de evolución y desarrollo importantes. Hemos crecido asumiendo nuevas tareas, que antes no teníamos incorporadas, porque no contábamos con personal experto para afrontarlas.
Trabajamos en tres áreas concretas: Las anomalías congénitas, la epidemiología de las enfermedades raras y la genética humana.

– El área de anomalías congénitas colabora con el Registro Español de Anomalías Congénitas (ECEMC).
– El área de epidemiología fue el origen del IIER y se centran en el desarrollo de la investigación epidemiológica de las enfermedades raras habiendo pasado su desarrollo primero a través de la red REpIER (Red Española del Programa de Investigación de Enfermedades Raras – Programa RETICs) y en la actualidad con el proyecto SpainRDR (la Red Española de Registros de Enfermedades Raras para la Investigación). Esta última en concreto se encarga del desarrollo del Registro Nacional de Enfermedades Raras. Esta área también colabora en varios proyectos europeos como RD-CONNECT, RareBestpratices, EPIRARE, etc.
– El área de genética humana engloba cuatro grandes grupos de investigación que desarrollan su actividad en el área de las enfermedades raras. Un claro ejemplo son los tumores raros, que ahora están siendo objeto de estudio por varios grupos, entre ellos el nuestro. Actualmente trabajan en el tumor de Ewing, en el retinoblostama y en sarcomas, pero confiamos que en el futuro se ampliarán a otros tumores, gracias a colaboraciones con otros grupos de España que también se dedican a este grupo de enfermedades raras. Tenemos otro grupo de investigadores dedicados a la investigación de temas relacionados con la inflamación y procesos de inmunidad natural y otro grupo se dedica a la biotecnología celular y su aplicación en enfermedades raras. Dentro de esta área de genética humana hemos ampliado la unidad de Diagnóstico Genético, que ya venía trabajando en el marco de los tumores raros con acreditación ISO y ahora se abre a otras enfermedades raras.

PhMk: ¿Qué se entiende por Enfermedad Rara (ER)? ¿Por qué es tan difícil entender la dimensión del problema?

M.P.: La Comisión Europea ha establecido una definición basada en un concepto de prevalencia, poniendo un límite de menos de cinco casos por cada 10.000 habitantes. Sin embargo, en el Reglamento de Medicamentos Huérfanos, se añade a esta cifra el que deben ser enfermedades graves, es decir, enfermedades con alta mortalidad o con alto nivel de cronicidad e impacto para la vida. Éste matiz solo aparece en el Reglamento de Medicamentos Huérfanos, no en la definición que ofrece la Comisión Europea (aunque lo lleva implícito).
Otra dificultad con esta definición se deriva de la utilización del concepto de prevalencia. Normalmente no se entiende bien qué es prevalencia; se confunden con frecuencia y aunque se parecen, no son exactamente lo mismo. La prevalencia surge de una relación entre nuevos casos diagnosticados y casos fallecidos en un periodo de tiempo fijo y hay diferentes medidas de prevalencia (puntual, en un periodo de tiempo, a lo largo de la vida). Se da el caso de enfermedades cuya incidencia (casos nuevos) es muy alta pero la mortalidad también lo es, y la consecuencia es que si contamos las personas vivas en un momento concreto, nos encontramos que hay pocas vivas y por lo tanto la prevalencia es baja, a pesar de que existen muchos casos nuevos. Este concepto, en ocasiones, es difícil de entender incluso para los legisladores y para los que han escrito la definición de enfermedad rara y esto conlleva a confusión entre el público.
La duda surge cuando nos preguntamos si la prevalencia es la mejor medida para definir las enfermedades raras o si es mejor medida la incidencia acumulada. Esto último es lo que hace EEUU. Ellos definen al año el número máximo de personas vivas que tienen que tener para ser considerada una enfermedad rara. El problema es que nosotros transformamos en una cifra de frecuencia su definición para hacerla comparable a la definición europea. Sí parece cierto, que en Europa la definición surgió tras un análisis que relacionaba el coste de desarrollar un nuevo medicamento con el umbral de personas que deberían recibirlo para que el desarrollo del mismo no fuese una inversión de baja rentabilidad.

La Comisión Europea ha establecido una definición basada en un concepto de prevalencia, poniendo un límite de menos de cinco casos por cada 10.000 habitantes. Sin embargo, en el Reglamento de Medicamentos Huérfanos, se añade a esta cifra el que deben ser enfermedades graves, es decir, enfermedades con alta mortalidad o con alto nivel de cronicidad e impacto para la vida

PhMk: ¿A qué se debe que de unos años a esta parte se estén acelerando los descubrimientos de nuevos tratamientos en ER o Ultra Raras? ¿Podría ser gracias a la tecnología?

M.P.: Todo apunta a que ha sido gracias a las medidas que se han adoptado, en términos de fomento de la investigación y de la regulación, como los reglamentos de medicamentos huérfanos; inicialmente en la FDA, la propia agencia europea (EMA) y otras agencias de países asiáticos. El impacto que han tenido esos reglamentos sobre nuevos medicamentos designados y finalmente llevados al mercado ha sido muy importante.
También ha influido de manera positiva la cooperación internacional a nivel de enfermedades raras, que ha gozado de un impulso bastante importante en estos últimos años. Primero a través de la Conferencia Internacional de Medicamentos Huérfanos y Enfermedades raras (ICORD) y también gracias al Consorcio Internacional de Investigación de Enfermedades Raras (IRDiRC), que se ha marcado entre sus objetivos lanzar más medicamentos en el mercado.
Todas estas medidas están teniendo su efecto, tanto a nivel del desarrollo de nuevas reglamentaciones y planes de actuación como de cooperación. Los cambios no son espectaculares, pero sí son positivos.
En cuanto a la tecnología, es cierto que existen adelantos tecnológicos que permiten diagnosticar mejor que antes una buena parte de las enfermedades raras. La tecnología nos ayuda a descubrir nuevos hechos, pero creo que no tiene un impacto tan inmediato. El impacto, salvo que sean hallazgos por azar de asociaciones de ideas o circunstancias, no se suele ver hasta que no ha pasado un período largo de tiempo tras la implantación de una tecnología concreta. La tecnología no cambia la actitud diagnóstica de los profesionales de un día para otro. Todo se tiene que sedimentar y consolidar con el tiempo. Primero la información se establece como conocimiento y luego ese conocimiento pase a ser patente. Todo eso lleva tiempo. Confiamos en que la tecnología nos ayude a que los tiempos de los descubrimientos y de la traslación de los hallazgos al mundo real de las personas, se acorten.

PhMk: Siendo las ER minoritarias, pero sus pacientes numerosos, ¿Es posible medir el impacto y los costes sanitarios que tienen para el SNS? ¿Son los tratamientos coste-efectivos?

M.P.: Primero quiero dejar claro el término “minoritario”. Frente a algunas corrientes de opinión, que han tenido influencia de la propia tecnología, desde el punto de vista del manejo del lenguaje, hay que afirmar que el concepto «minoritario» no tiene mucho que ver con enfermedad rara.
En relación a su pregunta, el grupo del Dr. Pedro Serrano, del Servicio Canario de Salud, acaba de finalizar un proyecto liderado por ellos, al estar dentro de la Red de Agencias de la Evaluación y Tecnologías Sanitarias. Este equipo es experto en la evaluación de costes de enfermedades raras y ayudan a la Agencia a evaluar los costes de las nuevas prestaciones de salud. Han sido los líderes del proyecto europeo BURQOL-RD, donde se han modelado los análisis de coste-utilidad para diez enfermedades raras a nivel europeo. Se ha puesto en marcha toda la metodología y ahora están empezando a aparecer los datos publicados. Nosotros ya tenemos datos de la parte española y ahora estamos con los datos a nivel de todos los países participantes. Además hemos creado una herramienta informática vía web traducida al lenguaje de todos los países que han colaborado en el proyecto, para que cualquier investigador pueda usar esa misma metodología y aplicarla a otras enfermedades raras. Es un proyecto metodológico para poderlo aplicar luego a esas diversidad en enfermedades raras.
El Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad también ha encargado al Servicio Canario de Salud evaluar el coste-efectividad de las enfermedades susceptibles de ser incluidas en los programas de cribado neonatal. Los informes que resultan de este análisis, los asume el Ministerio de Sanidad y las diferentes CCAA (tras la aprobación del Consejo Interterritorial), y estas últimas las incorporan a su cartera de servicios, sumándose de esta manera nuevas enfermedades a los programas de cribado neonatal.
Además, también interviene la Agencia Europea del Medicamento porque tras aprobar un medicamento huérfano para su comercialización, el laboratorio debe desarrollar un registro de casos tratados para comprobar posibles efectos secundarios de dicho fármaco. De esta manera la agencia pone al laboratorio en el compromiso de registrar todos los casos y el laboratorio tiene la obligación de mandar esos informes. Sería importante establecer líneas de colaboración entre estos registros y
el desarrollado por nosotros: el Registro Nacional de Enfermedades Raras. Por último, también interviene la Dirección General de Farmacia que es la encargada de establecer los precios del medicamento, en un proceso negociado con la industria.
Como se puede observar sí se están haciendo evaluaciones de coste-efectividad y además estos análisis están hechos por personas competentes y bajo estándares internacionales, pero aun así, no es posible medir el impacto y los costes sanitarios reales. Realmente no sabemos cuánto dinero se invierte en el global de una enfermedad rara. El análisis de coste-efectividad no está del todavía globalmente establecido en el marco de todos los medicamentos huérfanos. En mi opinión intervenimos desde varios frentes diferentes sin coordinarnos entre todos, sobre todo en lo que se refiere a la colaboración público-privada. Deberíamos mejorar esta coordinación, así seríamos mucho más eficientes a la hora de valorar el coste-efectividad real y tener una mejor informaicón.

Realmente no sabemos cuánto dinero se invierte en el global de una enfermedad rara. El análisis de coste-efectividad no está del todavía globalmente establecido en el marco de todos los medicamentos huérfanos. En mi opinión intervenimos desde varios frentes diferentes sin coordinarnos entre todos, sobre todo en lo que se refiere a la colaboración público-privada

PhMk: La detección precoz de una ER es clave a la hora de un buen pronóstico y evolución, además reduce los costes al tener el paciente menos complicaciones. ¿Qué cree que se puede hacer para que desde Atención Primaria los médicos tengan herramientas que les permita diagnosticarlas lo antes posible? ¿Qué agentes pueden estar implicados?

M.P.: La detección precoz casi siempre implica un buen pronóstico y una mejor evolución. Eso es una premisa que en medicina siempre todos decimos, pero que luego hay que demostrarlo, y por desgracia no siempre esa demostración resulta evidente. El diagnóstico precoz a veces lo que hace es estigmatizar, meterte en una rueda de pruebas y seguimientos, pero no siempre aporta mayor calidad de vida ni mayor capacidad de vivir más años. Asumimos la premisa pero no asumimos la demostración. Incluso suponiendo que la premisa sea correcta, siempre hay dos facetas en el marco del diagnóstico precoz de las ER: un diagnóstico precoz (asociado a la implantación de una tecnología diagnóstica) y el derivado de la sospecha clínica precoz en el marco de la atención primaria y especializada.
Hemos hecho una puesta en firme con Atención Primaria colaborando con ellos en un protocolo concreto: el Protocolo DICE-APER. Este protocolo pretende, no tanto hacer un diagnóstico precoz sino hacer consciente al médico de familia de que en su cupo de pacientes se puede encontrar entre 20 ó 30 personas (máximo) con distintas enfermedades raras. Es decir, hacerle consciente de que las ER forman parte de su cupo y de su día a día. No sabemos que impacto tendrá esta medida, pero confiamos en que esto puede ayudar a que haya una mayor preocupación (sin decir que antes no la hubiese) y una obligación real por acelerar los procesos o promover un diagnóstico de sospecha lo más temprano posible.
La materialización de este protocolo se puede ver ahora mismo en Cantabria. El Responsable del Registro de Cantabria, Don Miguel Garcia Ribes, está visitando todos los centros de salud de la CCAA, presentando el Protocolo DICEAPER con un plan apoyado por la Consejería de Salud. Consideramos esta acción no como una visita más, sino como una intervención en salud en la esfera de los profesionales. Queremos ver si esa intervención, dentro de una comunidad pequeña, tiene algún efecto, es decir, ver el impacto que tiene sobre los médicos y sus actuaciones.

PhMk: Centros de referencia: La existencia de este tipo de Centros es consustancial con la demanda de mejores niveles de asistenciales basada en la experiencia y el conocimiento actualizado. En este sentido ¿En qué situación no encontramos en España? ¿Cree que llegaremos al nivel de desarrollo
de países como Francia?

M. P.: Francia no ha ido paso a paso como el resto de países. Durante su primer plan de acción consiguieron implementar toda la red de centros de referencia. En cambio el resto de países, incluido España, han desarrollado primero la norma o marco legal, luego establecen los criterios de designación y por último hacen que la norma funcione. En países donde los responsables del Sistema de Salud están repartidos por comunidades o regiones, caso no solo de España, el Ministerio correspondiente tiene que esperar, una vez creada la norma, a que cada comunidad la proponga los centros que deben acreditarse. Este mecanismo hace que el desarrollo de una red de centros de referencia no pueda ser tan rápido como en el caso de Francia.
Los Centros de Referencia se crean porque son necesarios y buenos para el sistema y para las personas afectadas. De hecho, en el plan de acción francés los Centros de Referencia fueron lo único que resultó bien evaluado, de entre todos los puntos que incluía dicho plan. Si extrapolamos esa evaluación al resto de países, suponemos que la eficacia de estos centros será igual de buena.
La Unión Europea, a través de la política de creación de redes europeas de referencia (que no son exactamente Centros) marca uno de los principales objetivos de su estrategia, la creación de áreas de referencia.
Además Francia no cuenta solo con Centros de Referencia, sino que también tiene centros por debajo de estos, encargados de ver a los pacientes afectos de enfermedades raras. Estos centros sólo derivan a los centros de referencia designados, aquello casos que realmente requieren de una atención concreta y están en completa colaboración con los Centros de Referencia. Esta diferencia es clave, porque supone estructurar el sistema de salud de un país también para atender a las ER.
También hay que decir, que tomar la decisión de estructurar la parte asistencial aportando algo a las ER, siempre supone un reto para los gestores, ya sea un estado centralizado (caso de Francia) o descentralizado. Es cierto que Francia es un país donde todo se concentra alrededor de París, pero ellos vieron desde un primer momento que la parte asistencial era un eje importante que debían modificar. Llevan años trabajando en este marco de las ER y tomando decisiones concretas en relación a cómo gestionarlas. Cada país tiene sus circunstancias y cada uno debe adaptar las medidas para que sean sostenibles en su propio país, pero hay que reconocer que Francia ha sido valiente a la hora de adoptar un modelo asistencial para estas personas.

PhMk: ¿Cree posible que el Estado pueda asumir los costes de tratamiento de este tipo de enfermedades? ¿Y la Industria Farmacéutica/Departamentos Científicos/Universidades / los costes de efectividad y desarrollo?

M.P.: En líneas generales el Sistema de Salud, sí está asumiendo el coste de los tratamientos de pacientes de ER. El hecho de no ser un país que funcione por rembolso de los costes sanitarios personales, facilita esta acción. En esos otros países sí existe un problema práctico, ya que el paciente solo recibe el tratamiento si lo paga por adelantado y luego se reclama el rembolso por el mecanismo, que previamente haya sido establecido. En cambio en España siempre, de una u otra manera, el tratamiento se suministra en los hospitales públicos del sistema de salud.
Sí parece que en España existe una cierta desigualdad en el uso de medicamentos huérfanos. La sensibilidad no es igual en todos los sitios y los criterios profesionales de aplicación de los mismos no son siempre uniformes. No obstante, también es cierto que aquellos medicamentos que tienen una eficacia comprobada se están usando en todos los pacientes que lo necesitan. Otra cosa diferente es el uso de los medicamentos cuya eficacia en determinados sujetos no es tan clara como en otros.
En cuanto a la Industria Farmacéutica claramente no puede asumir todos los costes de los medicamentos huérfanos. El nivel de los costes de desarrollo de un fármaco innovador es altísimo, y a estos hay que añadirle la baja prevalencia de casos susceptibles de ser tratados con dicho fármaco. Obviamente, este desarrollo no es rentable en muchos casos y por eso algunos laboratorios han decidido no abrir líneas de investigación e enfermedades raras.
Con respecto a los Departamentos Científicos, la crisis ha hecho que el dinero no esté fluyendo como quisiéramos. En este caso no es un problema de asumir costes, es un problema de que si no hay más dinero no podemos investigar más, llegamos hasta dónde los recursos nos permiten llegar.

Sí parece que en España existe una cierta desigualdad en el uso de medicamentos huérfanos. La sensibilidad no es igual en todos los sitios y los criterios profesionales de aplicación de los mismos no son siempre uniformes

PhMk: Como experto en el área de la investigación de ER ¿Cuáles son los principales retos a los que se enfrentan, tanto su equipo, como la Industria Farmacéutica o los Centros de investigación?

M.P.: El reto es la dificultad de investigar tantas enfermedades raras y con tanta diversidad. Nos gustaría que los mecanismos se pudieran compartir, pero en general no son tan similares. Por lo tanto, el trasladar información de una enfermedad a otra es algo deseable, pero difícil en extremo.
La ventaja es que la tecnología nos permite cada vez más alcanza nuevos conocimientos de todo tipo y eso facilita, que al menos, por asociación de ideas, se puedan trasladar ciertas hipótesis de unas enfermedades raras a otras, e incluso entre enfermedades frecuentes y enfermedades raras. Esto acelera también el proceso de investigación tanto para la Industria como para los Centros de Investigación públicos.
Actualmente la investigación de ER está creciendo, cada vez hay más investigadores que trabajan en este campo, más información y publicaciones científicas, más revistas orientadas a enfermedades raras, en definitiva, más intercambio de conocimientos e ideas. Esto no significa que vaya a existir una solución para todas las ER de una manera rápida, pero este movimiento dará sus frutos.
El Consorcio Internacional de Investigación en Enfermedades Raras (IRDiRC) ha hecho una previsión de que en el año 2020 tendremos 200 nuevos tratamientos para ER. Con el número de ER descritas en la actualidad (más de 6000) y las enfermedades nuevas que se vayan describiendo de aquí hasta ese año, es fácil comprender que 200 tratamientos son un número importante pero bastante bajo, si lo relacionamos con el denominador del total de enfermedades. Esta comparación da una idea de la dificultad con la que nos enfrentamos.
Existen muchos tratamientos no sólo farmacológicos, sino también tratamientos como trasplantes de órganos, que salvan vidas. No curas en todas las ocasiones la enfermedad de fondo, pero mejoras la supervivencia y das mayor calidad de vida a las personas. También el IRDiRC asume el desarrollo de bio-marcadores diagnósticos para todas las ER poniendo como fecha también el año 2020. Es posible que se alcance esta cifra, pero habrá que ver si son marcadores de enfermedad eficientes o predictivos. Hay un problema con las ER que enlaza con el tema de la medicina personalizada y la medicina 4P (Personalizado, Predictivo, Preventivo y Participativo). Los marcadores diagnósticos se están focalizando con una especificidad muy concreta, que incluso puede ser un signo de una única familia. Si es muy específico no podremos replicar en otros casos este hallazgo y la validez del mismo quedará concentrada en un grupo pequeño de personas. ¿Cómo vamos a hablar en este caso de capacidad predictiva del test?. Seguramente no vamos a poder hacerlo, con lo cual, estamos abocados a la medicina de n=1 y así es muy difícil manejar ciertos axiomas científicos clásicos, como replicación de los estudios, estimación de valores predictivos aplicados a poblaciones más amplias, etc. Tenemos que dejar que se asiente este tipo de medicina y ver con claridad cómo manejar esta situaciones en la práctica clínica diaria.
Estamos adentrándonos en una nueva conceptualización de la medicina, y la tecnología nos está dando mucha especificidad sobre ciertos marcadores, pero estamos perdiendo la perspectiva de la utilidad que estos marcadores tienen desde el punto de vista de un Sistema Sanitario. Por tanto existe un gran reto de futuro, que es hacer balance; cómo nos planteamos la implantación de tecnologías en el SNS y la relación clínica directa médico-paciente en el caso de enfermedades muy raras.

PhMk: En Estados Unidos es muy importante la colaboración entre la Industria Farmacéutica, las Universidades y los Centros Privados de Investigación. ¿Nos queda mucho por hacer en este sentido todavía en España?

M.P.: Se están desarrollando colaboraciones público – privadas y el convenio que nosotros firmamos recientemente es una muestra de ello. Pero aun así, falta dar un salto más grande en este tipo de colaboraciones. Seguramente necesitamos generar áreas de confianza entre ambas partes y debemos buscar proyectos institucionales. Además estos proyectos no deben ser de corta duración, sino de largo alcance.
Mientras tanto la industria debería tratar de implantar los parámetros de colaboración que usa en otros países y hacer un esfuerzo similar en el España.

PhMk: ¿Qué le gustaría decir a los pacientes con ER que lean este artículo?

M.P.: Hay motivos para tener esperanza, no en el éxito científico o en el descubrimiento masivo de medicamentos, pero sí en saber que hay mucha gente preocupada por el tema de las ER, situación que antes no pasaba. Personas tanto del ámbito de la gestión política, financiera, de ámbitos privados, como las organizaciones de pacientes, y también, y sobre todo, entre los propios investigadores. Hay mucho interés y hay más colaboraciones, y si los recursos lo permiten, habrá resultados.