Eli Lilly and Company ha anunciado resultados positivos del ensayo fase 3 ACHIEVE-4 que evalúa la eficacia y seguridad de orforglipron, en comparación con la insulina glargina en adultos con diabetes tipo 2 y obesidad o sobrepeso, con riesgo cardiovascular elevado. Este es el estudio clínico más largo y extenso del comprimido de Lilly en diabetes tipo 2 hasta la fecha.

El estudio incluyó más de 2.700 participantes procedentes de 15 países, entre los que se encuentra España. En el ensayo, el fármaco oral alcanzó su objetivo primario al demostrar no inferioridad en riesgo de eventos adversos cardiovasculares mayores (MACE-4), incluyendo muerte cardiovascular, infarto, ictus u hospitalización por dolor torácico, en comparación con la insulina. Además, el tratamiento oral mostró mejoras superiores en HbA1c y en peso corporal a las 52 semanas, frente a este tipo de insulina, que se mantuvo durante las 104 semanas de terapia. Aunque no se controló la multiplicidad, el riesgo de muerte por todas las causas fue significativamente menor con el novedoso medicamento oral que con insulina glargina.

“A lo largo de siete estudios fase 3 con más de 11.000 pacientes, orforglipron ha demostrado un perfil de seguridad y eficacia consistente”, señala el Dr. Thomas Seck, M.D., vicepresidente senior de desarrollo de fármacos de Lilly Cardiometabolic Health. “ACHIEVE-4 añade una nueva dimensión a esa evidencia: la seguridad cardiovascular y un menor riesgo observado de muerte en pacientes con un riesgo cardiovascular elevado. Al ser un tratamiento oral que no requiere restricciones de comida ni agua, podría ser una nueva opción importante para personas con diabetes tipo 2.”

“Este nuevo medicamento viene a cambiar el abordaje de la diabetes tipo 2, una de las principales complicaciones del exceso de peso, para hacerlo más accesible y con el potencial de desplazar a la insulina. El tratamiento fisiopatológico de la diabetes se orienta a la vía GLP‑1, con el objetivo de reducir el peso, mejorar el control metabólico y aportar mejoras en factores de riesgo cardiovascular. Si, además, puede administrarse de forma sencilla, independientemente de la ingesta de alimentos y facilitando la experiencia del paciente, estamos ante un avance verdaderamente revolucionario”, afirma el Dr. Cristóbal Morales, especialista en Endocrinología y Nutrición del Hospital Vithas Sevilla, y uno de los investigadores españoles que ha participado en el ensayo ACHIEVE-4 en España.

En el ensayo, el riesgo de muerte cardiovascular, infarto, ictus o hospitalización por dolor torácico inestable y súbito fue un 16% menor para el tratamiento oral frente a la insulina (hazard ratio: 0,84; IC 95,0%: 0,59 a 1,20), cumpliendo los criterios preestablecidos para demostrar no inferioridad (límite superior de IC 95,0% hazard ratio < 1,8).1 El riesgo de muerte por todas las causas fue un 57% menor en los pacientes con el comprimido frente al tratamiento inyectado con insulina (hazard ratio: 0,43; IC 95,0%: 0,25 a 0,75; p nominal = 0,002).2

Además, este nuevo tratamiento también mostró mejoras clínicamente significativas respecto al inicio del estudio en varios factores de riesgo cardiovascular, incluyendo colesterol no HDL, presión arterial sistólica, triglicéridos y hsCRP.2

Resultados principales de ACHIEVE-4:

El perfil general de seguridad y tolerabilidad del nuevo medicamento de Lilly en ACHIEVE-4 fue generalmente consistente con ensayos previos y con la clase GLP-1. Los eventos adversos más comunes en pacientes fueron náuseas, vómitos, diarrea, disminución del apetito y estreñimiento. Durante el periodo mínimo de tratamiento de 52 semanas, el 10,6% de los pacientes que tomaban este medicamento suspendieron el tratamiento debido a eventos adversos. ACHIEVE-4 incluyó un análisis exhaustivo de la posible lesión hepática inducida por fármacos, y estos análisis confirmaron que no hubo señal de seguridad hepática, consistente con todos los estudios previos de los programas ACHIEVE y ATTAIN. Lilly presentará la información relativa a este nuevo fármaco para el tratamiento de la diabetes tipo 2 a la FDA de EE.UU. antes de que termine el segundo trimestre.

Acerca de orforglipron

Este medicamento se encuentra aprobado por la FDA para ayudar a adultos con obesidad, o adultos con sobrepeso y problemas médicos relacionados con este a reducir el exceso de peso corporal y mantener dicha reducción a largo plazo, junto con una dieta baja en calorías y una mayor actividad física. En Europa, se encuentra en revisión por parte de las autoridades sanitarias.

Se trata de un agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón de molécula pequeña (no peptídico) que se administra por vía oral una vez al día a cualquier hora con o sin alimentos y agua. Descubierto por Chugai Pharmaceutical Co., Ltd., fue licenciado por Lilly en 2018. Además del control de sobrepeso crónico, también está siendo estudiado como un posible tratamiento para otras de las complicaciones del exceso de peso, como la diabetes tipo 2, la apnea obstructiva del sueño, el dolor de rodillas causado por la osteoartritis, la hipertensión arterial, la enfermedad arterial periférica, y la incontinencia urinaria causada por estrés.

Este medicamento, en evaluación por parte de la autoridad sanitaria europea, forma parte de las alternativas en las que Lilly está investigando y desarrollando para tratar el exceso de peso y reducir sus efectos más devastadores a largo plazo. La personalización del abordaje de la obesidad es clave para un manejo eficaz de la enfermedad, ya que permite adaptar el tratamiento tanto a las características clínicas de cada paciente como a sus preferencias y necesidades individuales. Entre las alternativas terapéuticas que Lilly ya ofrece se encuentra el primer doble agonista GIP/GLP‑1, una innovación que refuerza su compromiso con un abordaje individualizado del tratamiento del exceso de peso.

Acerca de ACHIEVE-4 y el programa de ensayos clínicos ACHIEVE

ACHIEVE-4 (NCT05803421) es un ensayo de Fase 3, dirigido por eventos, aleatorizado, abierto que evalúa la eficacia y seguridad de orforglipron en comparación con la insulina glargina en adultos con diabetes tipo 2 y obesidad o sobrepeso (IMC ≥ 25 kg/m2) con un riesgo elevado de evento cardiovascular. El ensayo aleatorizó a 2.749 participantes de Estados Unidos, Argentina, Austria, Brasil, Chequia, Alemania, Grecia, India, Italia, México, Puerto Rico, Rumanía, Eslovaquia, Corea del Sur, España y Turquía para recibir de manera escalonada las dosis orales o de insulina glargina. El objetivo principal del estudio fue demostrar que el medicamento oral no era inferior en riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE-4) en comparación con la insulina en adultos con diabetes tipo 2 y obesidad o con sobrepeso con elevado riesgo de eventos cardiovasculares que hayan tomado, al menos, uno y no más de tres medicamentos antidiabéticos orales durante al menos 90 días antes del inicio del estudio.

Los participantes del estudio tenían una HbA1c entre ≥ 7,0% y ≤ 10,5% (o entre ≥7,5% y ≤ 10,5% si su tratamiento incluía sulfonilurea) y un IMC de ≥25 kg/m2 con peso estable (±5%) durante, al menos, 90 días antes de comenzar el estudio.

Los participantes asignados aleatoriamente al fármaco oral iniciaron el tratamiento con la dosis de 1 mg una vez al día y aumentaron la dosis cada cuatro semanas hasta alcanzar la dosis máxima tolerada, 36 mg. 

El programa global de desarrollo clínico de Fase 3 de ACHIEVE para este medicamento oral comenzó en 2023 y en él han participado más de 6.000 personas con diabetes tipo 2 en cinco ensayos globales de registro.