Nuage Therapeutics, una start-up biotecnológica ubicada en el Parque Científico de Barcelona (PCB-UB), ha obtenido una financiación de 2,7 millones de euros por parte de la Agencia Estatal de Investigación (AEI) del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, en el marco del programa de I+D+i “Proyectos en colaboración público-privada”. Esta financiación respaldará un proyecto de investigación centrado en desarrollar un nuevo fármaco contra el subtipo más común de cáncer de pulmón microcítico (SCLC-A), en colaboración con el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), el Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL Barcelona) y el Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO).

El consorcio ya ha iniciado el desarrollo de NTX-A, un fármaco pionero dirigido a la proteína ASCL1, que desempeña un papel clave en el inicio del tipo más común de cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC-A), asociado a un perfil neuroendocrino muy marcado y una rápida progresión tumoral, lo que contribuye a su comportamiento clínico especialmente agresivo.

«Esta ayuda valida nuestro enfoque para abordar las proteínas intrínsecamente desordenadas (IDPs) y acelera nuestra misión de impulsar una nueva generación de terapias de precisión transformadoras para enfermedades graves en las que aún faltan tratamientos eficaces», afirma el Dr. Stuart Hughes, recientemente nombrado CEO de Nuage Therapeutics.

La spin-off del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) se dedica a impulsar un enfoque pionero en el descubrimiento de fármacos dirigidos a proteínas intrínsecamente desordenadas (IDPs), unas dianas terapéuticas tradicionalmente consideradas inaccesibles y asociadas a enfermedades graves como el cáncer, que hasta ahora han permanecido fuera del alcance de los tratamientos convencionales. 

“Nos entusiasma ser un socio clave en este proyecto y aportar la experiencia en desarrollo de organoides que tenemos en el EMBL Barcelona. Es a través de colaboraciones interdisciplinarias como esta que podemos avanzar de manera efectiva en el campo de la investigación del cáncer”, explica Talya Dayton, líder del grupo en el EMBL Barcelona. Dayton y su equipo liderarán el desarrollo de modelos de laboratorio avanzados llamados organoides tumorales derivados de pacientes (PDTOs), que se cultivan directamente a partir del tejido tumoral de los pacientes para imitar de cerca los tumores reales. Una vez desarrollados, los organoides se clasificarán según sus subtipos moleculares y el estado de ASCL1 para probar inhibidores de proteínas y su capacidad de detener el crecimiento tumoral. Los efectos de los fármacos se evaluarán mediante la supervivencia celular, la actividad génica, la expresión de la ASCL1 y la toxicidad, lo que ayudará al equipo a identificar los candidatos más eficaces y seguros para su futuro desarrollo preclínico.

“El objetivo principal del proyecto es inhibir a proteína ASCL1, una proteína que no solo da nombre a un subtipo de cáncer de pulmón de células pequeñas, el SCLC-A, sino que también se sabe que impulsa esta enfermedad”, indica el Dr. Marcos Malumbres, director del programa de Oncología de Sistemas y jefe del laboratorio de Ciclo Celular y Cáncer en el VHIO. “Sin embargo, también sabemos que los tumores agresivos evolucionan, especialmente bajo ciertos tratamientos, y pueden perder su dependencia de ASCL1. Investigaremos estos mecanismos de evolución tumoral y resistencia a los inhibidores de ASCL1 para lograr una mejor aplicación futura de este tipo de terapias en la clínica”, ha apuntado.

Innovación para proteínas “intratables”

Una gran proporción del proteoma humano contiene proteínas con altos niveles de desorden estructural intrínseco y, por lo tanto, no son adecuadas para los métodos convencionales de descubrimiento de fármacos. Aproximadamente el 40 % de las proteínas humanas incluyen regiones intrínsecamente desordenadas (IDRs, por sus siglas en inglés). Estas regiones —y, en algunos casos, proteínas completas— no adoptan una estructura tridimensional fija y estable, sino que permanecen flexibles y dinámicas, como “cadenas moleculares” en constante movimiento. Esta flexibilidad les permite interactuar con muchas otras moléculas y participar en una amplia variedad de procesos celulares, pero también las convierte en dianas difíciles de abordar para los fármacos tradicionales. 

En el cáncer, esta propiedad resulta especialmente relevante, ya que muchas de las proteínas implicadas en el inicio y la progresión tumoral —como los factores de transcripción oncogénicos— presentan un alto grado de desorden estructural. Estas proteínas regulan la actividad de numerosos genes y controlan procesos como la división y la diferenciación celular, pero su naturaleza flexible las mantiene fuera del alcance de los enfoques terapéuticos clásicos, representando uno de los principales retos de la biomedicina moderna.

Nuage Therapeutics ha desarrollado una tecnología innovadora que permite estudiar las proteínas intrínsecamente desordenadas (IDPs) cuando adoptan temporalmente formas más ordenadas y que les permiten ser reconocidas e inhibidas por los fármacos. Esta estrategia abre una nueva manera de crear terapias para proteínas que hasta ahora se consideraban inalcanzables con los medicamentos tradicionales.

La plataforma patentada por la compañía permite que estas proteínas desordenadas, que carecen de una forma estable, adopten temporalmente una estructura definida. Esto permite a los investigadores diseñar fármacos capaces de reconocerlas y actuar sobre ellas, algo que antes era imposible. Este avance representa un cambio de paradigma en el descubrimiento de fármacos, convirtiendo el “desorden” proteico en una oportunidad terapéutica. Durante años, estas proteínas se consideraron dianas inalcanzables debido a su flexibilidad y a la dificultad de controlar su función con compuestos tradicionales.

Una nueva estrategia para el cáncer de pulmón más agresivo

Entre las enfermedades que podrían beneficiarse de esta tecnología, el cáncer de pulmón microcítico (SCLC) destaca como una de las formas más agresivas y difíciles de tratar. A pesar de los avances en inmunoterapia y quimioterapia, las opciones de tratamiento siguen siendo limitadas y la supervivencia de los pacientes apenas ha mejorado en las últimas décadas.

En el cáncer, muchas proteínas implicadas en el inicio y la progresión tumoral —como los factores de transcripción oncogénicos— presentan un alto grado de desorden estructural. Estas proteínas regulan la actividad de numerosos genes y controlan procesos como la división y la diferenciación celular, pero su naturaleza flexible las mantiene fuera del alcance de los enfoques terapéuticos clásicos, representando uno de los principales retos de la biomedicina moderna. En este tipo de tumor pulmonar, la proteína ASCL1 impulsa el crecimiento y la supervivencia de las células cancerosas al reactivar genes del desarrollo neural que, cuando se descontrolan, favorecen la propagación de la enfermedad.

En este contexto, Nuage Therapeutics está abriendo un nuevo camino para abordar el cáncer de pulmón microcítico del subtipo SCLC-A, una forma responsable de una proporción significativa de los casos de SCLC y que actualmente carece de tratamientos efectivos. Al permitir estudiar las estructuras estables que la proteína ASCL1 adopta de manera transitoria, esta tecnología podría facilitar la identificación de moléculas que se unan a ella y neutralicen su actividad oncogénica.

Más allá de este tumor, el avance de Nuage Therapeutics podría extenderse a otras enfermedades impulsadas por proteínas desordenadas, consolidando una nueva frontera en el desarrollo racional de fármacos.