Sara González Navarro, Vicepresidenta de la Fundación Española de Enfermedades Priónicas

Las Encefalopatías Espongiformes Transmisibles (EET), también conocidas como enfermedades priónicas, son un grupo de enfermedades neurodegenerativas sin ningún tratamiento en la actualidad que pueden desarrollar tanto los seres humanos como otros mamíferos y que llevan inevitablemente a la muerte. Estas enfermedades están relacionadas con la aparición en el sistema nervioso central de priones: una proteína con función desconocida y abundante en las neuronas de todos los mamíferos (PrPC, de Proteína Priónica Celular) que, a través de un proceso que no se conoce en detalle, adquiere una estructura o conformación aberrante, distinta de la PrPC original y que es capaz de autopropagarse (PrPSc, de Proteína Priónica Scrapie, siendo Scrapie la primera EET descubierta en ovejas), es decir, es capaz de inducir esta forma aberrante a otras PrPC. Este cambio, además de conferir la capacidad de convertir la forma no patogénica y así multiplicarse, hace que se vuelva altamente neurotóxica. Así, este proceso de propagación a partir de una partícula aberrante inicial se desarrolla a lo largo de años o incluso décadas, llegando a un punto crítico en el que la muerte neuronal empieza a ser aparente y surgen los primeros síntomas de trastorno neurológico: principalmente problemas motores y cognitivos que presentan gran variabilidad entre individuos. A partir de la manifestación de los primeros síntomas, el proceso neurodegenerativo es extraordinariamente rápido en la mayoría de los casos, llevando inevitablemente al fallecimiento del paciente entre 6 y 9 meses después, puesto que no hay ninguna cura ni tratamiento eficaz. Además de la rapidez de la degeneración, otra característica muy llamativa de las EET es su origen, pudiendo deberse a tres procesos diferentes:

i) Las EET conocidas como esporádicas ocurren por causas desconocidas, de forma que los priones parecen surgir en el encéfalo a partir de la proteína sana de forma espontánea o azarosa. Esta es la forma más común de enfermedad en humanos, representando aproximadamente el 80% de los casos. A pesar de ello, se trata de una enfermedad rara que aparece en 1-2 personas por cada 1.000.000 de habitantes al año, ocurriendo generalmente en individuos de más de 60 años. Entre ellas destaca la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ), siendo la EET más común en humanos.

ii) Las EET familiares, genéticas o hereditarias ocurren por una mutación presente en el gen que da lugar a la proteína sana, lo que la hace más propensa a a cambiar de estructura que la proteína no mutada, presente en la mayoría de la población. Hay decenas de mutaciones distintas descritas en la proteína PrPC que se asocian a distintos tipos de enfermedad. En función de la parte de la proteína sana mutada tenemos casos de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob genético (gECJ), Insomnio Familiar Fatal (IFF) o enfermedad de Gerstmann-Straüssler-Scheinker (GSS). Estos casos, sobre todo los casos de GSS, se suelen relacionar con cursos más lentos de la enfermedad, pudiendo pasar años desde la aparición de los primeros signos neurológicos hasta el fallecimiento del paciente.

iii) Finalmente, en las EET adquiridas, el proceso de enfermedad se inicia por la adquisición de priones a partir de una fuente externa. Estas formas de enfermedad son prácticamente inexistentes hoy en día, puesto que las situaciones relacionadas con la misma (ingestión de carne de vacuno contaminada con encefalopatía espongiforme bovina, causa del mal de las “vacas locas”, trasplante de duramadre o administración de hormona del crecimiento entre otros) están altamente controladas y reguladas, de forma que hace décadas que no se describen casos de este tipo.

Desde la descripción de las enfermedades priónicas a mediados del siglo pasado, la investigación en el campo estuvo muy centrada en el descubrimiento del inusual agente patógeno que las causaba. Aunque las teorías iniciales contemplaban la posibilidad de que estuviesen causadas por un virus desconocido, finalmente pudo demostrarse que en realidad, este grupo de enfermedades las provocaba un patógeno completamente nuevo y sin precedentes: la forma aberrante (PrPSc) de una proteína propia (PrPC). De hecho, este descubrimiento, le valió el Premio Nobel a Stanley Prusiner en 1997, por la descripción del primer agente patógeno transmisible exclusivamente proteico.

En los últimos años, la investigación en el campo de las EET se ha centrado en la búsqueda de respuestas a los diferentes enigmas que aún impiden el desarrollo de un tratamiento eficaz para los pacientes. El desconocimiento de diferentes detalles fundamentales dentro del proceso de propagación de priones y de cómo inducen muerte neuronal impiden que podamos atacar con efectividad al prion. Por ejemplo, todavía no sabemos cómo ocurre exactamente el proceso de malplegamiento. Es decir, el paso de la proteína sana a la neurotóxica. ¿Cómo surge esta primera partícula infecciosa en el encéfalo? ¿Cómo transforma a las proteínas sanas en patogénicas? Tampoco conocemos cómo en unas personas la enfermedad se presenta con determinados signos mientras en otras, aparecen síntomas distintos, siendo el prion el agente causal en todos los casos. Estas cuestiones están íntimamente ligadas al conocimiento de la estructura atómica del prion neurotóxico, hito que se consiguió en 2022. Esta información, junto a otras conseguidas en las últimas décadas, nos va a permitir entender cómo se comportan los priones y qué hace que unos priones afecten más a unas áreas del cerebro que otros, que es lo que causa la diversidad de signos, y podría ser clave para el futuro tratamiento de las EET.

En este sentido, y a medida que aumenta el conocimiento en los mecanismos básicos de la enfermedad, la investigación orientada al desarrollo de terapias para las EET es otro de las áreas más activas de estudio. Entre ellas, destaca en los últimos años el uso de oligonucleótidos antisentido (ASOs, del inglés AntiSense Oligonucleotides) para reducir la cantidad de proteína priónica en el cerebro. Dado que todo el proceso patológico se basa en la transformación de la proteína priónica sana en aberrante, si eliminamos la proteína priónica sana del sistema nervioso central se acabaría el problema, puesto que no se podrían generar y propagar los priones neurotóxicos. Para ello, se pueden utilizar estos ASOs, que bloquean el proceso de generación de proteína priónica a largo plazo y han demostrado su efectividad en animales. De hecho, es la estrategia terapéutica más avanzada actualmente habiéndose iniciado este año un ensayo clínico en humanos conducido por la empresa IONIS. También se están explorando otras estrategias orientadas a la reducción de la cantidad de proteína priónica en el sistema nervioso central con el mismo objetivo.

Finalmente, cabe destacar la intensa investigación reciente en el desarrollo de métodos de diagnóstico de las EET. Debido al parecido de los signos y síntomas de las enfermedades prionicas con otras enfermedades neurodegenerativas, en muchas ocasiones el diagnóstico se posterga durante meses. De hecho, hasta hace muy poco, el diagnóstico definitivo de EET sólo se podía obtener tras el fallecimiento del paciente, mediante la demostración de la presencia de priones en el cerebro tras la autopsia. En este sentido, el diagnóstico precoz, además de ayudar a la toma de decisiones informadas al entorno del paciente, es fundamental para el éxito de los tratamientos en desarrollo, ya que permitiría tratar a los pacientes antes de que el daño neurológico sea más severo, reduciendo las posibilidades de curación. Sin embargo, el desarrollo de técnicas para la detección de cantidades ínfimas de priones en un tubo de ensayo como el RT-QuIC (del inglés Real Time Quaking Induced Conversion), permite actualmente determinar la presencia de priones en el líquido cefalorraquídeo, y en algunos casos mucho antes de la aparición de los primeros síntomas, facilitando el diagnóstico y ofreciendo una herramienta de gran valor para estudiar la efectividad de los distintos tratamientos en desarrollo. Por último, diferentes grupos de investigación han demostrado la utilidad de diferentes moléculas presentes en sangre que van a permitir diagnosticar la enfermedad en el futuro cercano sin la necesidad de tomar muestras de líquido cefalorraquídeo, un procedimiento invasivo para el paciente.

Para toda esta labor investigadora, y especialmente la centrada en diagnóstico y terapia de EET, es fundamental el tejido asociativo, ya que al tratarse de enfermedades raras y que afectan a una población muy dispersa, la obtención de muestras para investigación es muy difícil. En este sentido, cabe destacar la labor de la Fundación Española de Enfermedades Priónicas, que gracias a su cercano contacto con pacientes, familiares y profesionales médicos e investigadores permite coordinar diferentes iniciativas enfocadas no sólo a conseguir fondos para financiar diferentes proyectos de investigación, sino también como plataforma para facilitar la obtención de muestras biológicas imprescindibles para el desarrollo de la investigación o para la búsqueda de candidatos adecuados para evaluar la eficacia de los tratamientos en desarrollo. Este año, la Fundación Española de Enfermedades Priónicas ha sido galardonada por la Sociedad Española de Neurología con el premio “ Alzheimer 2023” por s