El número de principios activos que han sido ensayados hasta el momento para el tratamiento de la infección por SARS-CoV-2 supera los 400. Entre estos candidatos cabe mencionar el EXO-CD24, cuyos resultados en pacientes con covid-19 han sido recientemente comunicados por los promotores de un ensayo clínico realizado en el Centro Médico Sourasky, en Tel Aviv (Israel), en colaboración con centros sanitarios de Atenas (Grecia).

Según informan, se trata de “una fórmula innovadora basada en exosomas enriquecidos con CD24, administrados por aspiración directa a los pulmones para erradicar la tormenta de citoquinas producida como resultado de la infección por covid-19”.

Los promotores de este ensayo clínico de Fase II informan que han obtenido un porcentaje de “curación” del 93 % en una muestra de 90 pacientes que sufrían un cuadro grave infección por SARS-CoV-2. Estos recibieron el alta en un periodo no superior a 5 días.

¿Qué son los exosomas y para qué se utilizan?

Los exosomas son vesículas extracelulares (una especie de cápsulas localizadas fuera de las células) derivadas de las membranas de las células que pueden encontrarse en diferentes tejidos y en fluidos como la sangre, la orina y el líquido cefalorraquídeo. Estas vesículas pueden identificarse muy fácilmente por su morfología característica y poseen una composición proteica y lipídica única.

La gran ventaja de los exosomas es que su típica estructura les permite distribuirse fácilmente por el organismo, incluso atravesar la barrera hematoencefálica, barrera impermeable altamente selectiva que separa la sangre circulante de las estructuras histológicas del sistema nervioso central. Esta propiedad permite utilizarlos como terapia en múltiples enfermedades, incluidas las de naturaleza neurodegenerativa.

Los exosomas juegan un papel muy importante en la comunicación entre las células, transportando proteínas e información genética. Pero el interés terapéutico por los exosomas comenzó a partir del momento en que se descubrió que las células presentadoras de antígenos (APC) mejoraban su respuesta inmune cuando se utilizaban estas vesículas, ya que están enriquecidas con proteínas inmunomoduladoras.

Dependiendo del tipo de célula de origen y de su carga, los exosomas pueden presentar efectos inmunosupresores o inmunoestimuladores, lo que supone una potencial aplicación, en el marco de la inmunoterapia, en patologías como el cáncer o las enfermedades autoinmunes o neurodegenerativas (Figura 1).

El antígeno CD24

El antígeno CD24 es una sialoglicoproteína de membrana ligada a glicosilfosfatidilinositol, con un peso molecular de 35-45 kDa. El CD24 está presente en los linfocitos B, desde la fase de prelinfocito B hasta el estadio de linfocitos B maduros, pero no en las células plasmáticas. Este antígeno se expresa también en granulocitos maduros y en una amplia variedad de tipos de células epiteliales.

Esta proteína CD24 se descubrió en ratones como un antígeno termoestable y se usó como marcador para diferenciar las células hematopoyéticas y las células de naturaleza neuronal. Actualmente se sabe que el CD24 también actúa como un factor cooperativo de los linfocitos T, regulando su homeostasis y proliferación, mientras que en los linfocitos B, el CD24 está implicado de forma funcional en la activación y diferenciación celular.

En las células hematopoyéticas se sabe que el CD24 es capaz de unirse a moléculas que muestran patrones moleculares asociados a riesgos (DAMP, por sus siglas en inglés). El CD24 media la transducción de señales y activa la vía de la proteín-cinasa activada por mitógenos, que implica el desarrollo de linfocitos B y T y la apoptosis, unión celular y ráfagas oxidativas de los granulocitos.

Como prueba de la importancia del CD24, este antígeno ha sido evaluado en diferentes líneas de investigación, que incluyen inmunidad adaptativa, inflamación, enfermedades autoinmunes y cáncer. De hecho, se conoce que el CD24 se sobreexpresa en muchos tipos de cáncer y parece un elemento oncogénico. En la respuesta inmune adaptativa, el CD24 es una molécula coestimuladora en los órganos linfoides, siendo esencial en ciertos órganos dianas donde se ha evaluado su efecto, como el cerebro y la piel. Estudios más recientes sugieren que también puede tener un papel en la discriminación del peligro y los patrones moleculares asociados a patógenos por las células dendríticas.

CD24 e inflamación

La inflamación es una respuesta inmune innata a la infección y la lesión tisular. Entre los inductores de la inflamación se pueden mencionar los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) y los patrones moleculares asociados a daño celular (DAMP). Los primeros parecen ser más potentes, pero los segundos, aunque de menor relevancia en este proceso, están asociados, al menos a una variedad de ellos, como la proteína 1 de la caja de grupo de alta movilidad, las proteínas de choque térmico y las nucleolinas, con el antígeno proteico CD24. A través de su interacción con SiglecG (ratón) o Siglec10 (humano), el CD24 reprime selectivamente la respuesta del huésped a la lesión tisular (Figura 2).

Dado que la vía no afecta la respuesta del huésped a los patrones moleculares asociados a patógenos, recientemente se ha propuesto que la vía CD24-SiglecG discrimina los DAMP de los patrones moleculares asociados a patógenos, actuando, por tanto, como inmunosupresor. Esta vía podría contribuir a la hipótesis de escape inmunológico del cáncer, y su disfunción podría estar relacionada con el origen de distintas enfermedades autoinmunes.

¿Cómo funcionaría el EXO-CD24 en la covid-19?

Esta fórmula basada en exosomas enriquecidos con CD24 podría ejercer su efecto terapéutico en pacientes de covid-19 actuando sobre la tormenta de citoquinas observada en esta infección, gracias a su efecto inmunomodulador.

Esta hipótesis se apoya en el hecho del aumento de poblaciones estables de células B de memoria (CD24+) después de la infección por SARS-CoV-2, y se correlaciona con una respuesta inmune primaria eficaz. No obstante, hasta la fecha, no existen publicaciones científicas de estudios preclínicos que hayan evaluado ni confirmado directamente este mecanismo de acción.

En la base de datos Clinicaltrials.gov sólo existen actualmente registrados con esta fórmula un ensayo clínico en Fase I y dos en Fase II:

NCT04747574. Se trata de un estudio abierto de Fase I, en el que se enrolaron 35 enfermos de covid-19 moderada / grave, divididos en cuatro grupos, según un protocolo de escalada de dosis, para evaluar la seguridad de esta fórmula de exosomas CD24.

NCT04902183. El objetivo de este estudio de Fase II, aleatorizado y con grupos paralelos, es evaluar la eficacia y seguridad de dos dosis de EXO-CD24 en una muestra de 90 pacientes con covid-19 moderada / severa.

NCT04969172. Se trata de un estudio de Fase II, aleatorizado, doble-ciego y controlado con placebo, en el que se evalúa la seguridad y eficacia de los exosomas que sobreexpresan CD24 para prevenir el deterioro clínico en pacientes con covid-19 moderada / severa.

Sin embargo, no existen datos de estos ensayos clínicos publicados en la literatura científica, ni un resumen de los mismos en la base de datos Clinicaltrials.gov. Los únicos datos disponibles son los publicados en diferentes notas de prensa, correspondientes al estudio NCT04902183, los cuales, según los investigadores, confirman los resultados obtenidos en el estudio de Fase I, con un índice de “curación” del 90 % de los pacientes, y excelentes resultados de seguridad.

En cualquier caso, la experiencia terapéutica con EXO-CD24 es muy limitada o casi inexistente, siendo evaluada, en estos momentos, en diferentes modelos experimentales.

Conclusiones

El tratamiento de pacientes COVID-19 con la combinación de exosomas y CD24 podría constituir una nueva esperanzadora terapia, pero los datos disponibles en la actualidad son sumamente escasos. Por tanto, hay que ser especialmente cautos ante las notas de prensa relacionadas con esta nueva fórmula terapéutica, pues nos encontramos frente a un nuevo producto, con una escasa o casi nula evidencia científica, y sin referencias previas de eficacia y seguridad, no solo en esta patología actualmente tan mediática, sino en otras muchas patologías.