Janssen Pharmaceutical Companies de Johnson & Johnson ha anunciado la aprobación en España de dos nuevas combinaciones de su fármaco Darzalex (daratumumab) para el tratamiento en primera línea de pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico: DVTd, una combinación de daratumumab con bortezomib, talidomida y dexametasona, indicada para pacientes adultos de nuevo diagnóstico que son candidatos a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH), y DRd, una combinación de daratumumab con lenalidomida y dexametasona, indicada para pacientes adultos de nuevo diagnóstico que no son candidatos a ese tipo de trasplante.

Daratumumab es el primer anticuerpo monoclonal diseñado para reconocer y unirse a la proteína CD38, que se encuentra expresado de manera universal en las células del mieloma múltiple. Gracias a su mecanismo de acción, al unirse a la proteína CD38, induce la muerte de esas células de mieloma por acción directa y estimula el sistema inmune.

Daratumumab es el primer anticuerpo monoclonal diseñado para reconocer y unirse a la proteína CD38, que se encuentra expresado de manera universal en las células del mieloma múltiple.

Beneficio en supervivencia

Según la doctora María Victoria Mateos, presidenta electa de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH) y responsable de la Unidad de Mieloma del Hospital Universitario de Salamanca, “el efecto antitumoral e inmunomodulador de daratumumab, que combina con estos fármacos contra el mieloma múltiple, se ve potenciado en estas nuevas combinaciones, lo que se traduce en un beneficio en supervivencia. Además, en ambas indicaciones, el perfil de seguridad ha sido favorable, por lo que cualquier paciente adulto puede recibirlo, independientemente de su edad. Podríamos decir que, con estas dos aprobaciones, entramos de lleno en la era de la inmunoterapia en primera línea contra el mieloma múltiple”.

Para los pacientes con mieloma múltiple, cada nueva línea de tratamiento se asocia no solo con menor duración de la respuesta al tratamiento sino también con menores tasas de respuesta, menores intervalos libres de tratamiento y mayor toxicidad y comorbilidades. De hecho, la mayoría de pacientes no candidatos a trasplante no reciben siguientes líneas de tratamiento, con una tasa de abandono que oscila entre un 46% y un 51% por línea de terapia.

La mayoría de pacientes no candidatos a trasplante no reciben siguientes líneas de tratamiento, con una tasa de abandono que oscila entre un 46% y un 51% por línea de terapia.

En el mismo sentido, el doctor Miguel Ángel Calleja, jefe del Servicio de Farmacia del Hospital Universitario Virgen Macarena (Sevilla), estima que, “cuanto antes utilicemos las combinaciones de alta eficacia, mayor supervivencia global y mayor supervivencia libre de progresión obtendremos. Además, pese a ser frecuentemente combinaciones de un mayor número de fármacos, no se incrementa el porcentaje de discontinuación del tratamiento, sino que se reduce”.

"Cuanto antes utilicemos las combinaciones de alta eficacia, mayor supervivencia global y mayor supervivencia libre de progresión obtendremos".

DVTd

La aprobación de la combinación de daratumumab con bortezomib, talidomida y dexametasona está basada en el estudio fase 3 Cassiopeia. Respecto a sus resultados, la doctora  Mateos comenta que “el 71,6% de los pacientes tratados con DVTd como parte de la inducción y consolidación alcanzaron remisión completa, si bien lo más relevante es que la tasa de pacientes con enfermedad mínima residual negativa se situó en el 65,9%”.

Cassiopeia es un ensayo fase 3 abierto, aleatorizado de dos partes, que incluyó pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico candidatos a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH) en 111 centros europeos. Los pacientes fueron randomizados a recibir 4 ciclos de inducción pretrasplante y dos ciclos de consolidación postrasplante de VTd solo o en combinación con daratumumab.

Según Cassiopeia, los pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico tratados con DVTd antes y después del TAPH alcanzaron mayor profundidad de respuesta y supervivencia libre de progresión.

Según los resultados de este ensayo, los pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico tratados con DVTd antes y después del TAPH alcanzaron mayor profundidad de respuesta y supervivencia libre de progresión (SLP). De hecho, la mediana de SLP no fue alcanzada en el grupo de DVTd frente a los 37,8 meses en el grupo de VTd, con una mediana de seguimiento de 44,5 meses.

Los eventos adversos de grado 3  ó 4 más comunes fueron neutropenia (28% frente a 15%), linfopenia (17% frente a 10%) y estomatitis (13% vs 16%), 40 (7%) pacientes en el grupo D-VTd y 45 (8%) en el grupo VTd interrumpieron el tratamiento debido a acontecimientos adversos relacionados con el mismo.

DRd

La aprobación de la combinación DRd tuvo en cuenta los resultados del estudio fase 3 Maia, aleatorizado, abierto y multicéntrico, que incluyó a 737 pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico no candidatos a recibir altas dosis de quimioterapia ni TASPE (trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos de sangre periférica). En este estudio, en el que se incluyeron pacientes de entre 45 y 90 años (con una mediana de edad de 73 años), se les aleatorizó para recibir daratumumab con lenalidomida y dexametasona (DRd) o solo lenalidomida y dexametasona (Rd) en ciclos de 28 días, hasta progresión de la enfermedad o muerte o toxicidad inaceptable.

Tras una mediana de seguimiento de 78 meses (más de 5 años), este estudio reveló que la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 61,9 meses en el grupo de DRd frente a los 34,4 meses en el grupo de Rd, con una disminución del riesgo de progresión del 45% (HR 0,55, IC 95% 0.45-0.67). Esta diferencia entre ambos brazos fue generalmente consistente en todos los subgrupos de pacientes, incluyendo al subgrupo de mayores de 75 años, alcanzando una mediana de SLP de 45,3 meses para los pacientes de alto riesgo citogenético, frente a 29,6 m en la rama Rd. En el informe de posicionamiento de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia, se recoge que “estos datos de SLP proporcionan un nuevo hito en pacientes con MM no candidatos a TASPE”.

En el informe de posicionamiento de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia, se recoge que “estos datos de SLP proporcionan un nuevo hito en pacientes con MM no candidatos a TASPE”.

No se identificaron nuevos problemas de seguridad en el grupo de DRd. Los acontecimientos adversos emergentes del tratamiento más frecuentes fueron neutropenia (DRd: 54%; Rd: 37%); neumonía (DRd: 19%; Rd: 11%); anemia (DRd: 17%; Rd: 22%), y linfopenia (DRd: 16%; Rd: 11%).

Además, con una mediana de seguimiento de 64 meses, el grupo de DRd ha mostrado una ventaja en la supervivencia global (SG) sobre el grupo de Rd. La mediana de la SG en el grupo DRd no se ha alcanzado, frente a una mediana de 65,5 meses en la rama Rd; estos resultados suponen una reducción del riesgo de muerte de un 34% (HR 0,66 IC 95% 0,53-0,83). Estos resultados van acompañados de una mejoría clínica y duradera de la calidad de vida de los pacientes, con parámetros de calidad de vida -como el dolor (p =.0007 vs Rd)- medidos con una mediana de seguimiento de más de 5 años.