Roche ha anunciado hoy que la Comisión Europea ha aprobado Itovebi™ (inavolisib), en combinación con palbociclib (Ibrance^®) y fulvestrant, para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, con mutación en el gen PIK3CA, receptor de estrógeno (RE) positivo y receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) negativo, tras recaída durante o en los 12 meses siguientes a la finalización del tratamiento endocrino adyuvante.

Tal y como ha señalado el doctor Levi Garraway, director médico y jefe de Desarrollo Global de Productos de Roche, “Itovebi es el primer tratamiento de su clase que ha demostrado impactar de manera estadísticamente significativa en la supervivencia global de quienes padecen cáncer de mama avanzado con mutación en PIK3CA y RE positivo. Por lo tanto, el régimen basado en este medicamento puede ayudar a abordar una importante necesidad médica no cubierta para las personas con este subtipo de cáncer de mama”.

En esta línea, la doctora Eva Ciruelos, coordinadora de la Unidad de Cáncer de Mama del Hospital 12 de Octubre de Madrid y vicepresidenta de SOLTI, ha declarado que “este nuevo inhibidor, más selectivo de esta enzima, proporciona un beneficio no sólo en supervivencia sin progresión, sino también en supervivencia global en estos pacientes, cuando recaen durante un tratamiento hormonal adyuvante. Además, proporciona un perfil de tolerancia significativamente mejor, sin tantos efectos secundarios y con menos tasas de hiperglucemia que los inhibidores antiguos.”

La aprobación está basada en los resultados del ensayo fase III INAVO120, publicados en el New England Journal of Medicine en octubre de 2024, que mostraron una reducción del 57% en el riesgo de empeoramiento de la enfermedad o muerte (supervivencia libre de progresión [SLP]) con el régimen basado en Itovebi en comparación con palbociclib y fulvestrant solos (15 meses frente a 7,3 meses; hazard ratio [HR]=0,43; IC del 95%: 0,32-0,59; p<0,001) en el contexto de la primera línea¹. El beneficio de la SLP fue consistente en todos los subgrupos preespecificados y el régimen basado en Itovebi fue bien tolerado, sin que se observaran nuevos signos de seguridad¹.

Hasta el 40% de los cánceres de mama RE positivos tienen una mutación en PIK3CA y se asocian a un mal pronóstico; esta aprobación ayuda a abordar una necesidad médica urgente no cubierta^2-4

Estos resultados han sido reforzados por el análisis final de supervivencia global de INAVO120, que demostró que el régimen basado en Itovebi reducía el riesgo de muerte en un 33% (HR estratificado= 0,67; IC del 95%: 0,48-0,94; valor p= 0,0190 [límite= 0,0469])⁵.  Además, el régimen de tratamiento retrasó sustancialmente el tiempo hasta la quimioterapia en aproximadamente dos años en comparación con palbociclib y fulvestrant solos (HR estratificado=0,43; IC del 95%: 0,30-0,60)⁵. Estos datos se presentaron en la Reunión Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO 2025) y se publicaron en el New England Journal of Medicine en mayo de este año.

Asimismo, a la hora de tratar a estos pacientes “es fundamental que todos los pacientes con enfermedad RE+/HER2- realicen un test molecular, a ser posible en sangre o si no en tejido tumoral, tan pronto como se detecta la recidiva de un tumor de mama. Sin dicho diagnóstico perderemos la posibilidad de tratar a estos pacientes (un tercio de toda la población) con inavolisib en combinación con tratamiento hormonal (fulvestrant) más un inhibidor de cDK4/6 (palbociclib) en primera línea de tratamiento. Esta pérdida de oportunidad conllevará una mayor probabilidad de progresión y muerte por la enfermedad en estos pacientes, algo que hoy en día no debe admitirse bajo ningún concepto” ha afirmado la doctora Ciruelos.

Además de INAVO120, Itovebi se está investigando actualmente en tres estudios fase III esponsorizados por la empresa (INAVO121, INAVO122, INAVO123), todos ellos en cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con mutaciones en PIK3CA en diversas combinaciones^6-8. Estamos explorando estudios adicionales en cáncer de mama y otros tipos de tumores con la esperanza de proporcionar el beneficio de esta terapia dirigida a más personas con mutaciones en PIK3CA.

Acerca de Itovebi^® (inavolisib)

Itovebi es un tratamiento oral dirigido que ha demostrado proporcionar un control duradero y bien tolerado de la enfermedad en pacientes con cáncer de mama avanzado con mutación de PIK3CA, receptor hormonal (RH) positivo y receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) negativo, que a menudo tienen un mal pronóstico y necesitan urgentemente nuevas opciones terapéuticas^1,4,9. Itovebi ha sido diseñado para ayudar a minimizar la carga global y la toxicidad del tratamiento y se diferencia de otros inhibidores de PI3K por su elevada potencia y especificidad para la isoforma PI3K alfa frente a otras isoformas, y por su mecanismo de acción único que facilita la degradación de la PI3K alfa mutada^10,11.

Además de la aprobación de la Comisión Europea, el régimen basado en Itovebi también está aprobado para el tratamiento de adultos con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, resistente a los tratamientos endocrinos, con mutación en PIK3CA, positivo para RH, negativo para HER2, en Estados Unidos, Suiza, Canadá, Australia, Emiratos Árabes Unidos, China y Taiwán, y los datos de INAVO120 están siendo revisados por otras autoridades sanitarias mundiales.

Acerca del estudio INAVO120

El estudio INAVO120 [NCT04191499] es un estudio fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que evalúa la eficacia y seguridad de Itovebi™ (inavolisib) en combinación con palbociclib y fulvestrant frente a placebo más palbociclib y fulvestrant en personas con PIK3CA-mutado, receptor hormonal (RH) positivo, receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) negativo, cáncer de mama localmente avanzado o metastásico cuya enfermedad progresó durante el tratamiento o en los 12 meses siguientes a la finalización de la terapia endocrina adyuvante y que no han recibido terapia sistémica previa para la enfermedad metastásica¹².

El estudio incluyó a 325 pacientes, que fueron asignados aleatoriamente a la rama de tratamiento en investigación o a la de control¹². El objetivo primario es la supervivencia sin progresión, evaluada por los investigadores, definida como el tiempo transcurrido desde la asignación aleatoria en el ensayo clínico hasta el momento en que la enfermedad progresa o el paciente fallece por cualquier causa¹². Los objetivos secundarios incluyen la supervivencia global, la tasa de respuesta objetiva y la tasa de beneficio clínico¹².

Más allá del estudio INAVO120, Itovebi^® se está investigando actualmente en otros tres estudios clínicos fase III esponsorizados por la compañía en cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con mutación en el gen PIK3CA en diversas combinaciones:

●      En combinación con fulvestrant frente a alpelisib más fulvestrant en cáncer de mama RH positivo/HER2 negativo tras tratamiento combinado con inhibidores de CDK4/6 y terapia endocrina (INAVO121; NCT05646862)⁶.

●      En combinación con pertuzumab más trastuzumab para inyección subcutánea (SC) frente a pertuzumab más trastuzumab para inyección subcutánea y tratamiento endocrino opcional a elección del investigador como tratamiento de mantenimiento en la enfermedad HER2 positiva (INAVO122;NCT05894239)⁷.

●      En combinación con inhibidores de CDK4/6 y letrozol frente a placebo más inhibidores de CDK4/6 y letrozol en el entorno de primera línea en cáncer de mama RH positivo/HER2 negativo sensible a terapia endocrina y con mutación en el gen PIK3CA (INAVO123; NCT0679069)⁸.

Acerca del cáncer de mama receptor hormonal (RH) positivo

El cáncer de mama RH-positivo es el subtipo de cáncer de mama más prevalente, representando aproximadamente el 70% de los casos^13,14. Una característica que define al cáncer de mama RH-positivo es que sus células tumorales expresan receptores que se unen a una o ambas hormonas —estrógenos o progesterona—, lo que puede contribuir al crecimiento del tumor¹⁵.

Las personas diagnosticadas de cáncer de mama metastásico RH-positivo a menudo se enfrentan al riesgo de progresión de la enfermedad así como a los efectos secundarios derivados del tratamiento, lo que genera la necesidad de disponer de opciones de tratamiento adicionales^14,16,17. La vía de señalización de PI3K se encuentra frecuentemente desregulada en el cáncer de mama RH-positivo, a menudo debido a mutaciones activadoras en el gen PIK3CA, mutaciones que se han identificado como un potencial mecanismo intrínseco de resistencia al tratamiento endocrino estándar en combinación con los inhibidores de CDK4/6⁹.

Acerca de Roche en cáncer de mama

Roche lleva más de 30 años avanzando en la investigación del cáncer de mama con el objetivo de ayudar al mayor número posible de personas con esta enfermedad. Nuestros medicamentos, junto con las pruebas diagnósticas complementarias, han contribuido a obtener resultados revolucionarios en los cánceres de mama HER2-positivo y triple negativo. A medida que mejora nuestro conocimiento de la biología del cáncer de mama, trabajamos para identificar nuevos biomarcadores y enfoques terapéuticos para otros subtipos de la enfermedad, como el cáncer de mama con receptores de estrógenos positivos, que es una forma de cáncer de mama con receptores hormonales positivos, el tipo más frecuente de todos los cánceres de mama^13,14.

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Referencias:

[1] Turner NC, et al. Inavolisib-Based Therapy in PIK3CA-Mutated Advanced Breast Cancer. NEJM. 2024;391(17):1584-96.

[2] Cizkova M, et al. Gene expression profiling reveals new aspects of PIK3CA mutation in ERalpha-positive breast cancer: major implication of the Wnt signaling pathway. PLoS One. 2010;30;5(12):e15647.

[3] Schagerholm C, et al. PIK3CA mutations in endocrine-resistant breast cancer. Scientific Reports. 2024;14:12542.

[4] Fillbrunn M, et al. PIK3CA mutation status, progression and survival in advanced HR+/HER2- breast cancer: a meta-analysis of published clinical trials. BMC Cancer. 2022;22(1):1002.

[5] Jhaveri KL, et al. Overall Survival with Inavolisib in PIK3CA-Mutated Advanced Breast Cancer. 2025;40454641.

[6] ClinicalTrials.gov. A Study Evaluating the Efficacy and Safety of Inavolisib Plus Fulvestrant Compared With Alpelisib Plus Fulvestrant in Participants With HR-Positive, HER2-Negative, PIK3CA Mutated, Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer Post CDK4/6i and Endocrine Combination Therapy (INAVO121) [Internet; cited 2025 June]. Available from: https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05646862.

[7] ClinicalTrials.gov. A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Inavolisib in Combination With Phesgo Versus Placebo in Combination With Phesgo in Participants With PIK3CA-Mutated HER2-Positive Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer (INAVO122) [Internet; cited 2025 June]. Available from: https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05894239.

[8] ClinicalTrials.gov. A Study Evaluating the Efficacy and Safety of Inavolisib Plus CDK4/​6 Inhibitor and Letrozole vs Placebo + CDK4/​6i and Letrozole in Participants With Endocrine-Sensitive PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive, HER2-Negative Advanced Breast Cancer (INAVO123) [Internet; cited 2025 June]. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT06790693.

[9] Anderson E, et al. A Systematic Review of the Prevalence and Diagnostic Workup of PIK3CA Mutations in HR+/HER2– Metastatic Breast Cancer. Int J Breast Cancer. 2020;2020:3759179.

[10] Juric D, et al. A phase I/Ib study of inavolisib (GDC-0077) in combination with fulvestrant in patients (pts) with PIK3CA-mutated hormone receptor-positive/HER2-negative (HR+/HER2–) metastatic breast cancer. Presented at San Antonio Breast Cancer Symposium, 2020 December 7-10; San Antonio, USA. Abstract #P5-17-05.

[11] Hong R, et al. GDC-0077 is a selective PI3K alpha inhibitor that demonstrates robust efficacy in PIK3CA mutant breast cancer models as a single agent and in combination with standard of care therapies. Cancer Res. 2018;78(4):4-14.

[12] ClinicalTrials.gov. A Study Evaluating the Efficacy and Safety of Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant vs Placebo + Palbociclib + Fulvestrant in Patients With PIK3CA-Mutant, Hormone Receptor-Positive, Her2-Negative, Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer (INAVO120) [Internet; cited 2025 June]. Available from:  https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04191499.

[13] National Cancer Institute: Surveillance, Epidemiology and Ends Result Program. Cancer Stat Facts: Female Breast Cancer Subtypes [Internet; cited 2025 June]. Available from: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast-subtypes.html.

[14] Lim E, et al. The natural history of hormone receptor-positive breast cancer. Oncology (Williston Park). 2012;26(8):688-94,696.

[15] Wu VS, et al. From bench to bedside: What do we know about hormone receptor-positive and human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer? J Steroid Biochem Mol Biol. 2015 Sep;153:45-53.

[16] Tomas R and Barrios CH. Optimal management of hormone receptor positive metastatic breast cancer in 2016. Ther Adv Med Oncol. 2015;7(6):304-20.

[17] Galipeau N, et al. Understanding key symptoms, side effects, and impacts of HR+/HER- advanced breast cancer: qualitative study findings. J Patient-Rep Outcomes. 2019;3(1):10.